Метаболит граната помог сердцу расслабляться у мышей

У сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса сердце сохраняет насосную силу, но плохо расслабляется между ударами. Люди чувствуют усталость и одышку, а выбор лекарств невелик. В новой работе, вышедшей в журнале Science Advances, проверили, поможет ли здесь соединение urolithin A.

Что делали в эксперименте

Исследователи вызвали у мышей модель сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса: удалили одну почку, давали гормон DOCA с солью и сажали на высокожировую диету. Затем семь дней мыши получали urolithin A или растворитель, и сердце проверяли на эхокардиографии. Параллельно тестировали человеческую инженерную сердечную ткань, выращенную из кардиомиоцитов одного донора.

Сначала исследователи перебрали несколько соединений на клетках в концентрации 50 микромоляр. Кверцетин вызывал дисульфидную димеризацию белка PKGIα, а urolithin A, ретиноевая кислота и эрготионеин — нет. При этом urolithin A всё равно усиливал фосфорилирование субстрата и синергировал с cGMP. Масс-спектрометрия показала, что urolithin A образует аддукт на остатке цистеина C42 этого белка.

Как отреагировало сердце

У мышей с моделью болезни urolithin A улучшил показатели расслабления сердца: продольную деформацию стенки, скорость её обратного движения и соотношение E/e′. Фракция выброса и фракционное укорочение не изменились. Также уменьшилась масса левого желудочка и масса сердца, снизились фиброз, размер кардиомиоцитов и экспрессия маркера ANP. Мыши бегали дольше.

Эффект оказался завязан на конкретный остаток C42 в PKGIα. У мышей с заменой этого остатка на серин (C42S) urolithin A не работал: ни улучшения расслабления сердца, ни снижения массы, ни уменьшения фиброза. Расслабление сосудов под действием соединения тоже зависело от C42 и не требовало фермента sGC.

Что показала человеческая ткань

В инженерной сердечной ткани urolithin A не менял максимальную силу сокращения и не вызывал аритмий. После двух часов обработки ткань сокращалась и расслаблялась быстрее: время расслабления сократилось на 32–40%, время сокращения — на 34–49%. Авторы думают, что это связано с улучшением обработки кальция через PKGIα-зависимое фосфорилирование белка PLN.

Это предварительные доклинические данные: животные модели, клетки и ткань одного донора, лечение длилось всего неделю. Пока нет оснований утверждать, что urolithin A в добавках поможет людям с сердечной недостаточностью.